什么是點擊化學？“點擊化學”是2001年由Sharpless教授提出，希望通過簡單的方法，把分子片段像扣搭扣一樣拼接起來。常見的反應有張力環(huán)親電試劑的親核開環(huán)反應、羰基化合物溫和的縮合反應、環(huán)加成反應（以疊氮化物和炔的1,3-偶極環(huán)加成反應）等。

　　

　　隨著越來越多的科研人員進行這方面的研究，點擊化學已經(jīng)被廣泛用于生物分子、表面、顆粒和有機化合物的改性等，在生物標記、藥物合成、新材料合成等領域獲得了實際應用。下面，康寧反應器技術有限公司就來講解點擊化學結合微通道反應器連續(xù)合成盧非酰胺的詳細步驟。

　　

　　一、中間體2,6-二氟芐基疊氮的連續(xù)流動合成

　　

　　在反應在室溫下，使用微通道反應器，僅需要1分鐘，即可實現(xiàn)原料8的100%轉化。2,6-二氟芐基疊氮屬于疊氮化合物，長時間儲存有風險，適合原位制備、原位反應（消耗）。

　　

　　二、中間體丙炔酰胺的連續(xù)流動合成

　　

　　在0℃條件下（間歇釜反應溫度-78℃），丙炔酸甲酯和28-29%濃度的氨水進行反應，在反應器中停留時間5分鐘，獲得了>95%的轉化率。丙炔酰胺是一類不穩(wěn)定中間體，容易發(fā)生聚合反應。

　　

　　三、點擊化學反應（[3+2]環(huán)加成反應）

　　

　　在獲得了前面兩個中間體的連續(xù)化合成工藝后，作者采取匯聚式合成的方法，在微通道反應器上將兩步反應所得中間體原位進行點擊化學反應（[3+2]環(huán)加成），即獲得產(chǎn)品盧非酰胺。

　　

　　對點擊化學反應進行了條件優(yōu)化，考察了反應器材質、反應溫度、停留時間、反應壓力等條件。然后再使用銅材質的反應器，在110℃溫度和100psi壓力下，反應6.2分鐘，獲得了98%的HPLC收率。其反應停留時間為11分鐘，總分離收率高達92%。

　　

　　采用微通道反應器技術實現(xiàn)了疊氮化合物和不穩(wěn)定中間體丙炔酰胺的原位制備和原位消耗，提升了反應的安全性和收率。